一、研究主题
随着精准医疗的发展，癌症免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重要方向。近期，关于白细胞介素-2（IL-2）的研究取得突破性进展，这一传统免疫治疗药物在联合PD-1抑制剂的应用中展现出新的活力。该项研究聚焦于IL-2在慢性感染和肿瘤免疫治疗中的作用机制，探讨如何通过工程化改造优化其靶向性，减少副作用，并验证其与PD-1阻断疗法的协同效应。
二、核心挑战与科学背景
IL-2是一种强效T细胞刺激因子，曾作为首个FDA批准的免疫疗法用于转移性黑色素瘤和肾癌治疗。然而，高剂量使用会导致严重副作用（如血管渗漏综合征）以及激活免疫抑制性调节T细胞（Tregs），使其临床应用受限。与此同时，尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）因疗效持久且副作用较低成为一线疗法，但仅对20%-30%的患者有效，亟需探索联合治疗方案。
研究发现，PD-1阻断可恢复耗竭性CD8+T细胞的IL-2信号通路，而IL-2的生物学特性（通过IL-2受体复合物介导信号）成为优化治疗的关键。如何平衡IL-2对效应T细胞的正向刺激与对Tregs和内皮细胞的负面影响，成为技术突破的核心问题。
三、研究方法与技术创新
研究团队通过多维度策略推动IL-2的工程化改造，以增强其靶向性并降低副作用：
1.IL-2受体选择性优化
开发不结合IL-2Rα亚基的变异体（如IL-2 mutein），优先激活仅表达中亲和力受体（IL-2Rβγ）的CD8+T细胞和NK细胞，减少对Tregs的刺激。
采用PEG化技术延长IL-2半衰期，并通过空间位阻效应抑制其与IL-2Rα结合（如Bempegaldesleukin）。
2.靶向递送技术
构建PD-1抗体与IL-2变异体的融合蛋白（如PD1-IL2v），实现药物在肿瘤微环境中的精准递送，刺激PD-1+干细胞样CD8+T细胞增殖。
3.联合治疗策略验证
在慢性病毒感染模型（如LCMV）和多种实体瘤模型中，评估IL-2单独或联合PD-1阻断对T细胞分化、表观遗传重塑及肿瘤杀伤力的影响。
四、关键研究结果
1.干细胞样T细胞的关键作用
TCF1+干细胞样CD8+T细胞是免疫应答的“储备库”，具有自我更新能力并能分化为具有细胞毒活性的终末耗竭T细胞。PD-1阻断可特异性激活该亚群增殖，而IL-2联合治疗能将其分化为功能更强的“优效效应细胞”。
2.工程化IL-2的疗效突破
靶向PD-1的IL-2融合蛋白（PD1-IL2v）显著扩增抗原特异性CD8+T细胞，其数量可达传统疗法的500倍以上。优效效应细胞表现出更高的细胞毒性分子（颗粒酶、穿孔素）和记忆标志物（IL-7R）表达，同时抑制性受体（PD-1、Tim-3）表达显著降低。
3.协同机制解析
IL-2通过激活STAT5信号拮抗T细胞耗竭调控因子Tox，逆转表观遗传抑制状态；而PD-1阻断则直接解除靶细胞对T细胞杀伤的抑制作用，二者联合形成“细胞增殖-功能激活”双通路强化。
五、临床意义与未来展望
精准靶向设计：通过IL-2变体选择性激活效应细胞，或利用抗体融合技术实现药物局部富集，可大幅降低全身副作用。
联合治疗增效：PD1-IL2v等新型分子已在小鼠模型中实现肿瘤完全消退，为实体瘤治疗带来希望。
目前，多项基于IL-2工程化策略的疗法（如Nemvaleukin alfa、ANV419）已进入临床Ⅱ/Ⅲ期试验。随着对T细胞耗竭异质性和微环境互作的深入理解，IL-2有望在个体化联合疗法中重占核心地位，为更多难治性肿瘤患者提供生存获益。
参考文献
1.Raeber, Miro E. et al.Interleukin-2 immunotherapy reveals human regulatory T cell subsets with distinct functional and tissue-homing characteristics.Immunity, Volume 57, Issue 9, 2232- 2250.e10.
